Wydawnictwo medyczne Cornetis

Wydawnictwo medyczne

+48 71/ 792 80 77 sekretariat@cornetis.pl

Oferta dla wydawnictw - SYSTEM CORPRESS

Artykuły medyczne

Tytuł: Nowe badania kliniczne – Sprawozdanie z 76 Sesji Naukowej American Heart Association. Orlando, 9-12.11.2003 r.

Autor:
Paulina Wejner-Mik, Jarosław D. Kasprzak
Typ:
type 5
Język:
PL
Czasopismo:
Polski Przegląd Kardiologiczny
Rok:
2004
Tom:
6
Numer:
1
Strona początkowa:
127
Strona końcowa:
129
ISSN:
1507-5540
Słowa kluczowe:
Nowe badania kliniczne – Sprawozdanie z 76 Sesji Naukowej American Heart Association. Orlando, 9-12.11.2003 r.
Czytaj

76 Sesja Naukowa American Heart Association (AHA) – największy kongres kardiologiczny świata – odbyła się w tym roku w Orlando (w stanie Floryda) i gościła ponad 30 tysięcy uczestników. Bogaty program naukowy pozwolił zapoznać się z wynikami najnowszych badań klinicznych, doniesień naukowych i prac oryginalnych w dziedzinie kardiologii z całego świata. Nie brakowało w nim polskich akcentów, w tym tak spektakularnych, jak przewodniczenie przez Prezesa Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, prof. Michała Tenderę wraz z prof. H. Feigenbaumem (USA) plenarnej sesji: „ECHO 2003: The Fruit of 50 Years of Evolution”. Wśród wielu prezentowanych prac największe znaczenie dla klinicystów miały prezentacje skupione w sesjach „Late – Breaking Clinical Trials”, na których przedstawiano wyniki najnowszych randomizowanych badań klinicznych, z których najistotniejsze przedstawiamy poniżej. Jednym z najbardziej oczekiwanych były bez wątpienia wyniki badania VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial), które miało udowodnić skuteczność walsartanu (blokera receptora angiotensyny II) w zmniejszeniu śmiertelności i powikłań krążeniowych u chorych wysokiego ryzyka po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego (z dysfunkcją lewokomorową, EF<35%, lub z objawami niewydolności serca). Badanie zaprojektowane jako podwójnie ślepa próba, przeprowadzono na blisko 15 000 pacjentów, których rozdzielono do trzech grup badawczych, przyjmujących: walsartan, kaptopril lub terapię łączoną walsartanu z kaptoprilem. Dawki stosowanych leków były stopniowo zwiększane (przez 3 miesiące) aż do osiągnięcia docelowych: 160 mg walsartanu 2×dziennie, 80 mg walsartanu 2×dziennie i 50 mg kaptoprilu 3×dziennie, lub 3×50 mg kaptoprilu w monoterapii. Po ponad dwuletniej obserwacji wykazano zaskakująco podobną śmiertelność w trzech grupach badanych (19,9% w grupie walsartanu, 19,5% – kaptoprilu i 19,3% dla terapii łączonej; roczna śmiertelność z analizy Kaplana-Meiera wynosiła odpowiednio: 12,5%, 13,3% i 12,3%). Różnic nie wykazano również w przypadku częstości wtórnych punktów końcowych (ponowny zawał mięśnia sercowego, hospitalizacje z powodu nasilenia objawów niewydolności, udary) w omawianych grupach. Wyniki badania VALIANT dowodzą, że walsartan nie jest mniej efektywny od inhibitora konwertazy angiotensyny w redukcji ryzyka zgonu sercowego u pacjentów po zawale, nie wykazuje jednak istotnej przewagi. Nie wykazano natomiast korzyści z terapii łączonej lekami z grupy inhibitorów konwertazy i blokerów receptora angiotensyny II (tolerancja takiej kombinacji była gorsza niż monoterapii). Tak więc w świetle przestawionych wyników, a także uwzględniając kliniczne doświadczenie, tolerancję i koszty leczenia alternatywnymi lekami, stosowanie leków blokujących receptor angiotensyny II wydaje się być uzasadnione jedynie w grupie chorych po przebytym zawale mięśnia sercowego, którzy nie tolerują inhibitorów konwertazy angiotensyny. W badaniu ACTIV in CHF (Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin 2 Antagonist (Tolvaptan) in Congestive Heart Failure) oceniano skuteczność połączenia standardowej terapii zastoinowej niewydolności serca z podawaniem nowego doustnego leku moczopędnego: antagonistą receptora wazopresyny – tolvaptanu – u chorych hospitalizowanych z powodu zaostrzenia objawów niewydolności. 319 chorych przydzielano do jednej z czterech grup (różne dawki tolvaptanu lub placebo). Już w 24 godziny po włączeniu leczenia zaobserwowano istotną redukcję masy ciała z towarzyszącą poprawą obrazu klinicznego w grupie tolvaptanu niezależnie od zastosowanej dawki. Po 60 dniach największe korzyści w postaci znacznej redukcji śmiertelności odnotowano u chorych z hiponatremią (13,2% w grupie tolvaptanu vs 18,7% w grupie placebo), niewydolnością nerek (9,1% vs 20%) i zastojem w krążeniu płucnym (5,5% vs 17,8%) w momencie randomizacji. Duże nadzieje wiązane są z nowatorską metodą leczniczą polegającą na dowieńcowym przeszczepie autologicznych komórek macierzystych szpiku kostnego krótko po zawale serca (Intracoronary Autologous Bone Marrow Cell Transplantation Post Myocardial Infarction: A Randomized Controlled Trial – BOOST). To randomizowane badanie przeprowadzono w Hanowerze, włączając 60 pacjentów ze świeżym uniesieniem odcinka ST w zapisie EKG. Kilka dni po wykonaniu pierwotnej angioplastyki dozawałowego naczynia (średnio w 5 dobie) pobierano i w tej samej dobie podawano dowieńcowo niefrakcjonowane jednojądrzaste komórki szpiku kostnego pobrane z talerza biodrowego. Badanie kontrolne wykonane 6 miesięcy po transferze komórek (obejmujące angiografię, rezonans magnetyczny i badanie elektofizjologiczne) potwierdziło poprawę frakcji wyrzutowej o 6,7% (50%->57%) u pacjentów leczonych komórkami szpiku w porównaniu do grupy kontrolnej. Metoda ta była w 6-miesięcznej obserwacji bezpieczna i nie zwiększała ryzyka restenozy wieńcowej ani arytmii. Nowym, intensywnie badanym lekiem jest ximelagatran, doustny bezpośredni inhibitor trombiny, proponowany jako alternatywny dla warfaryny antykoagulant u chorych z migotaniem przedsionków. W badaniu SPORTIF V (Stroke Prevention Using Oral Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation V) oceniano bezpieczeństwo i skuteczność podawania ximelagatranu w prewencji udarów i zatorowości układowej u chorych z migotaniem przedsionków. Włączono 3922 chorych przydzielając ich do grupy, w której podawano w stałej dawce ximelagatran (36 mg 2×dziennie) lub do grupy leczonej warfaryną (pod kontrolą INR) przez średni okres 20 miesięcy. Badanie wykazało równorzędność nowego leku z warfaryną (mierzoną częstością występowania udarów i incydentów zatorowych) – obserwowano je w 1,6%/rok w grupie ximelagatranu i 1,2%/rok w grupie warfaryny. Połączona analiza statystyczna badania SPORTIF V i bardzo zbliżonego SPORTIF III wykazała, że zgony/udary/incydenty zatorowe/istotne krwawienia występowały z częstością 5,2% w grupie ximelagatranu i 6,2% w grupie warfaryny, co stanowiło istotną statystycznie (p=0,038%) różnicę na korzyść nowego leku. U 6% pacjentów po 2-6 miesiącach od włączenia ximelagatranu zaobserwowano trzykrotny wzrost aktywności enzymów wątrobowych (AlAT), jednak wartości te wróciły do prawidłowego poziomu mimo kontynuowania leczenia. Wyniki badania dowodzą, że doustny bezpośredni inhibitor trombiny przedstawia nową możliwość skutecznej i bezpiecznej antykoagulacji bez konieczności stałego monitorowania wskaźników krzepnięcia i modyfikowania dawki leku. Może stanowić to przełom w strategii leczenia pacjentów z przewlekłym migotaniem przedsionków. Roczną śmiertelność w tej grupie chorych z kardiomiopatią inną niż niedokrwienna wynosi 6-7% przy standardowej terapii obejmującej inhibitory konwertazy angiotensyny i betaadrenolityki. Badanie DEFINITE (Defibrillators in Non-ischemic Cardiomyopathy Treatment Evaluation) przeprowadzono z myślą by ocenić czy implantacja kardiowertera–defibrylatora (ICD) zapobiega nagłym zgonom sercowym i poprawia przeżycie u pacjentów z niewydolnością serca bez tła niedokrwiennego (z frakcją wyrzutową nie większą niż 35%). Punktami końcowymi była śmiertelność całkowita oraz zgony z powodu zaburzeń rytmu. Wszyscy chorzy poddani byli optymalnej, standardowej terapii, u połowy wszczepiono kardiowerter–defibrylator. Po ponad dwuletniej obserwacji odsetek zgonów arytmicznych zmniejszył się z 33% w grupie leczonej jedynie farmakoterapią do 13% – w grupie z implantowanym ICD. Dwuletnia śmiertelność całkowita wynosiła odpowiednio: 13,8% vs 8,1% (p=0,06). Tak więc stosowanie ICD u chorych w III klasie niewydolności wg NYHA, wiązało się z silnym trendem do zmniejszenia (o 34%) śmiertelności całkowitej w porównaniu do samej farmakoterapii. Ewidentną korzyść wykazano u pacjentów w III klasie wg NYHA, gdzie zmniejszenie śmiertelności wyniosło aż 67%. W badaniu PAPABEAR (Prophylactic Amiodarone for the Prevention of Arrhythmias That Begin Early After Revascularization) oceniano czy profilaktyczne podawanie amiodaronu jest skuteczną i dobrze tolerowaną prewencją pozabiegowego migotania i trzepotania przedsionków u pacjentów poddanych zabiegom kardiochirurgicznym. Randomizacja objęła 600 pacjentów, a wyniki wykazały istotnie większą częstość występowania migotania i trzepotania przedsionków w grupie placebo (29,6%), niż w grupie leczonej amiodaronem (16,1%, p=0,001). Obserwowano nieco większą częstość występowania powikłań w grupie amiodaronu (bradykardie, wydłużenie odstępu QT), przy braku różnic w śmiertelności całkowitej między obiema grupami. Ponadto zaobserwowano, że chorzy leczeni amiodaronem mogli być nieco częściej wypisywani ze szpitala już w pierwszym tygodniu po zabiegu (trend na granicy istotności). REVERSAL (Reversing Atherosclerosis With Aggressive Lipid Lowering) – randomizowane, prospektywne badanie porównywało skuteczność 18-miesięcznej terapii atorwastatyną (w dawce 80 mg/dzień) vs prawastatyną (40 mg/dzień) jako prewencji wtórnej u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Skuteczność leczenia oceniana była na podstawie pomiaru blaszki miażdżycowej metodą wewnątrznaczyniowego Dopplera (IVUS). W wyniku zastosowanego leczenia poziom LDL-cholesterolu był znacząco niższy w grupie atorwastatyny, natomiast HDL-cholesterol – nieznacznie wyższy przy stosowaniu prawastatyny. Po 18 miesiącach terapii wykazano istotną progresję zmian miażdżycowych u chorych leczonych prawastatyną i nie wykazano zmian wśród pacjentów przyjmujących atorwastatynę, co potwierdza korzyści płynące z agresywnego leczenia hipolipemizującego; ponadto istotne znaczenie przypisuje się zaobserwowanej w tym badaniu zdolności atorwastatyny do obniżania białka CRP (o 36,4% vs 5,2% – dla prawastatyny; p<0,0001), być może ta właściwość decyduje o skuteczności terapii atorwastatyną. W badaniu PREVEND IT (Prevention of Renal and Vascular End Stage Disease Intervention Trial) badano skuteczność inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę – fosinoprilu i prawastatyny w prewencji umieralności z przyczyn krążeniowych u pacjentów z mikroalbuminurią (bez nadciśnienia czy hipercholesterolemii). Już po 3-miesięcznej kuracji fosinoprilem odnotowano istotne zmniejszenie albuminurii, które utrzymywało się przez okres 4-letniego badania kontrolnego, efektu tego nie było w grupie leczonej prawastatyną. Końcowe wyniki wykazały, że pojawienie się powikłań krążeniowych było mniejsze – o 44% u chorych leczonych fosinoprilem, oraz o 25% w grupie leczonej prawastatyną (wartości te nie osiągnęły jednak poziomu istotności statystycznej). W porównaniu z placebo – stosowanie fosinoprilu wiązało się ze znacznym zmniejszeniem częstości udarów, ale nie miało wpływu na powikłania sercowe. Natomiast prawastatyna znacząco zmniejszała liczbę zawałów mięśnia sercowego (1,2% – dla prawastatyny, 2,4% – dla fosinoprilu; p=0,03), ale nie wykazała działania ochronnego w przypadku incydentów udarowych (odpowiednio: 1,6% vs 0,2%). W badaniu EXPEDITION (Sodium-Proton Exchange Inhibition to Prevent Coronary Events in Acute Cardiac Conditions Trial) postulowano, iż jednym z mechanizmów powstawania zawału mięśnia sercowego i uszkodzenia poreperfuzyjnego we wczesnym okresie po pomostowaniu aortalno-wieńcowym – może być nagromadzenie jonów wapnia wewnątrzkomórkowego, co prowadzi do uszkodzenia komórek mięśnia sercowego, nekrozy i uwolnienia się enzymów sercowych. Autorzy pracy proponują zablokowanie inhibitora pompy protonowej (NHE-1) jako metody zabezpieczającej przed nagromadzeniem się jonów wapnia. W omawianym programie badawczym stosowano kariporid (inhibitor NHE-1) w porównaniu z placebo u chorych poddanych pomostowaniu aortalno-wieńcowemu. Lek lub placebo podawano we wlewie dożylnym przez 48 godzin w okresie pozabiegowym. Analiza wyników wykazała istotną redukcję ryzyka wystąpienia zawału zakończonego zgonem, a także zawału bez skutku śmiertelnego wśród chorych leczonych kariporidem w trakcie 6-miesięcznej obserwacji (badanie kontrolne wykonano w 5, 30 dniu i po 6 miesiącach; p=0,003, p=0,008, p=0,005 – odpowiednio). Jednak mimo obserwowanych korzyści, stosowanie kariporidu związane było ze wzrostem śmiertelności całkowitej, która związana była z częstszymi powikłaniami mózgowo-naczyniowymi (5 dzień: 1,5% – placebo, 2,2 – kariporid; 30 dzień: 3,2%, 4,4%, 6 miesięcy: 5,4%, 6,4%). Wśród badań poszukujących skutecznych metod farmakoterapii wspierających leczenie interwencyjne, obiecujące wyniki przyniosło badanie CREST (Cilostazol for Restenosis Trial). Oceniano w nim lek przeciwpłytkowy – cilostazol, który zwiększając stężenie cAMP wewnątrz płytek, przez selektywne blokowanie fosfodiesterazy III, hamuje ich agregację. Metodą ilościowej angiografii wieńcowej oceniano czy cilostazol może zapobiegać restenozie po implantacji stentu w grupie 705 pacjentów po zabiegu przezskórnej rewaskularyzacji, którzy otrzymywali aspirynę i klopidogrel oraz cilostazol lub placebo. Badanie kontrolne wykonane po 1, 3 i 6 miesiącach wykazało rzadsze występowanie powikłań w grupie cilostazolu. Podobnie pojawienie się restenozy w stencie lub w naczyniu było istotnie mniejsze, dając 39,5-proc. redukcję ryzyka względnego. Te korzystne wyniki zaobserwowano również w grupie chorych z cukrzycą i u pacjentów ze zmianami w naczyniach wieńcowych o małej średnicy (<3 mm). W badaniu BRAVE (Bavarian Reperfusion Alternatives Evaluation) porównywano równoczesne podawanie abciximabu (antagonista receptora płytkowego IIb/IIIa) z reteplazą oraz samego abciximabu przed wykonaniem pierwotnej przezskórnej angioplastyki u chorych z ostrym zawałem serca. Uzyskany przed angiografią przepływ TIMI był znacząco wyższy w grupie pacjentów zrandomizowanych do terapii łączonej – 40% miało przepływ TIMI 3, w porównaniu do 18% w grupie samego abciximabu. Jednak ocena przepływu na końcu zabiegu wypadła podobnie w obu grupach: u 87% uzyskano przepływ TIMI 3, ponad 90% pacjentów z obu grup było leczonych angioplastyką ze stentem. Ostateczna analiza dowiodła, że łączne podawanie abciximabu z reteplazą nie wiąże się ze zmniejszeniem częstości niepożądanych zdarzeń sercowych w 30-dniowym okresie obserwacji. Nie wykazano także wyższości leczenia skojarzonego nad stosowaniem samego abciximabu podawanego przed przezskórnym zabiegiem w ostrym incydencie wieńcowym. Wiadomo, że reakcja zapalna jest jednym z najistotniejszych czynników towarzyszących experymentalnemu niedokrwieniu, uszkodzeniu poreperfuzyjnemu, zawałowi serca i ściśle związana z patogenezą miażdżycy. W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu PRIMO-CABG (Pexelizumab for the Reduction of Infarction and Mortality in Coronary Artery Bypass Graft Surgery) oceniano wpływ pexelizumabu (fragment przeciwciała anty-C-5, który blokując rozpad składnika dopełniacza C-5 zapobiega reakcjom zapalnym) na zmniejszenie liczby zawałów i śmiertelności u chorych poddanych zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego. Wyniki badania wskazują, że wielkość pooperacyjnego uszkodzenia mięśnia sercowego jest powiązana ze śmiertelnością: pacjenci ze wzrostem CK-MB powyżej 100 ng/ml mieli blisko 16-proc. śmiertelność, podczas gdy grupa z CK-MB<20 ng/ml – jedynie 2,3%. Chorzy leczeni pexelizumabem mieli znacząco niższe wartości CK-MB w okresie pozabiegowym, co istotnie zmniejszało liczbę powikłań krążeniowych (18-proc. redukcja w grupie pexelizumabu po 30 dniach obserwacji). Wyniki interesujących badań klinicznych można było odnaleźć także, ze względu na oczywiste ograniczenia czasowe, poza sesjami plenarnymi. Ważną pracę, rzucającą nowe możliwości leczenia witaminami antyoksydacyjnymi przedstawił dr T. Jaxa-Chamiec i wsp. z warszawskiej Kliniki Kardiologii CMKP: Intensive Antioxidant Vitamin Therapy Improves Clinical Outcome in Acute Myocardial Infarction. Randomized Double-Blind Multicenter Trial MIVIT. Badanie to objęło 800 chorych z ostrym zespołem wieńcowym, którym poza standardowym leczeniem, podawano witaminy antyoksydacyjne (wit. C – 1200 mg/dobę i wit. E – 600 mg/dobę) lub placebo przez miesiąc. Wyniki wykazały istotną redukcję powikłań wewnątrzszpitalnych (zgonów, nie zakończonych zgonem groźnych zaburzeń rytmu, ponownego zawału, obrzęku płuc) w grupie, która przyjmowała suplementację witamin (21,7%) w porównaniu do grupy placebo (30,1%; p=0,01). Wykazano ponadto bezpieczeństwo stosowania witamin C i E we wczesnym okresie pozawałowym. Po serii nieudanych badań nad zastosowaniem antyoksydantów w przewlekłej profilaktyce schorzeń krążeniowych, być może ta polska praca wskazuje nowy, bardziej obiecujący obszar ich zastosowań w farmakoterapii schorzeń układu krążenia.