Wydawnictwo medyczne Cornetis

Wydawnictwo medyczne

+48 71/ 792 80 77 sekretariat@cornetis.pl

Oferta dla wydawnictw - SYSTEM CORPRESS

Artykuły medyczne

Tytuł: Postępy badań klinicznych: 55 Kongres American Heart Association. Dallas, 13-16.11.2005 r.

Autor:
Jarosław D. Kasprzak
Typ:
type 5
Język:
PL
Czasopismo:
Polski Przegląd Kardiologiczny
Rok:
2006
Tom:
8
Numer:
1
Strona początkowa:
73
Strona końcowa:
75
ISSN:
1507-5540
Słowa kluczowe:
sprawozdanie
Czytaj

Dallas, największe miasto Teksasu, dobrze dopowiada popularnym wyobrażeniom amerykańskiej metropolii przypominającą betonowo-szklaną pustynię. Goszcząc w roku 2005 największy amerykański kongres kardiologiczny, 55 Kongres American Heart Association, to pozbawione szczególnych atrakcji turystycznych miasto znakomicie sprzyjało skoncentrowaniu się na - jak zwykle frapującej - zawartości naukowej zjazdu. Klinicysta uczestniczący w największych konferencjach kardiologicznych poszukuje zazwyczaj doniesień nadających się do wykorzystania w praktyce - a najłatwiej odszukać tę kategorię informacji na sesjach typu Late Breaking Clinical Trials, ukierunkowanych na prezentację najnowszych osiągnięć terapii kardiologicznej, pochodzących z dużych badań na ludziach. Program tegorocznego Kongresu AHA obejmował 17 takich prezentacji zgrupowanych w4sesje. Ich zawartość można zakwalifikować do kilku nurtów tematycznych - w tym artykule chciałbym skupić się na zagadnieniach prewencji pierwotnej i wtórnej oraz niewydolności serca. Wśród badań na polu prewencji pierwotnej choroby wieńcowej zaprezentowano interesujące wyniki badania OmniHeart - Optimal Macronutrient Intake Trialto Prevent Heart Disease, dotyczącego optymalizacji prozdrowotnej, bogatej w węglowodany diety DASH. W precyzyjnym protokole oceniano wpływy metaboliczne jej modyfikacji, polegające na zwiększeniu udziału białka lub wielonienasyconych kwasów tłuszczowych. Dieta DASH obniża cholesterol LDL i ciśnienie tętnicze, i jest rekomendowana przez AHA - okazało się jednak, że nie jest jedynym sposobem na zdrowe żywienie. W starannie zaplanowanym badaniu z grupą 164 osób wolnych od cukrzycy i choroby wieńcowej, stosującą kolejno wszystkie 3 typy diet wykazano, że zwiększenie o 10% udziału kalorii z tłuszczów nienasyconych lub białek, poprawia prozdrowotne efekty diety DASH, zmniejszając 10-letnie ryzyko wg Framingham odpowiednio o 19,6% i 21% przy 16,1% dla pierwotnej diety DASH. Wszystkie typy diet znamiennie poprawiały ciśnienie tętnicze i lipido-gram, a ograniczeniem badania jest fakt włączenia do niego w większości pacjentów z nadwagą i otyłością. Dwa ciekawe badania pochodziły z Japonii - prewencji pierwotnej statynami w populacji dalekowschodniej zajęli się badacze z trialu MEGA: Management of Elevated Cholesterolin the Primary Prevention Group of Adult Japanese. Interesujący aspekt stanowiła niska dawka - 20 mg prawastatyny, stosowana jednak jako typowa w Azji. U 7832 pacjentów wykazano, że pozwala ona uzyskać obniżenie LDL o 18% (z wyjściowej 157 mg/dl) oraz wysoce skuteczną ochronę przed zawałem (o 48%), chorobą wieńcową (o 33%) i angioplastyką (o 40%) i wszystkich powikłań naczyniowych - o 26%. W tej populacji niskiego ryzyka nie osiągnięto istotności statystycznej, lecz znaczący trend dla zmniejszenia śmiertelności (3,8/1000 rocznie) - o 28%; p=O,O55. Słabszy był wpływ na udar mózgu - p=0,33, zmniejszenie o 17%. Nie obserwowano groźnych działań niepożądanych. Niewątpliwie wyniki MEGA - bardzo silny efekt ochronny stosunkowo małej dawki i stosunkowo małego obniżenia stężeń cholesterolu LDL prawastatyny, będą argumentami zwolenników dystrybucji statyn bez recepty. Z kolei japońskie badanie IEL\S-JapanEicosapentaenoicacid (EPA) LipidIntenentionStudy wykazało skuteczność suplemen-tacji diety wysoką dawką 1,8 g omega-3 wielonienasyconych kwasów tłuszczowych pochodzenia rybiego (EPA). Włączono 18 645 pacjentów - mężczyzn w wieku 40-75 lat i kobiety po 75 r.ż. ze stężeniem cholesterolu >250 mg/dL. Pacjenci otrzymywali losowo: prawastatynę 10 mg/d lub simwastatynę 5 mg/d (kontrola) albo tę samą statynę + EPA 1800 mg/d. Po 4,6 latach obserwacji nie wykazano różnic w śmiertelności obu grup, ale grupa otrzymująca EPA znamiennie, o 19% rzadziej doświadczała powikłań krążeniowych (złożony punkt - zgon krążeniowy, zawał serca, rewaskularyzacja, niestabilna dławica) - różnica wynikająca głównie ze zmniejszenia ryzyka niestabilnej dławicy o 24% i z korzyści obserwowanych w podgrupie prewencji wtórnej (z rozpoznawaną chorobą wieńcową). Interesujący jest fakt, że te pozytywne wyniki uzyskano na tle bogatej w naturalne rybie kwasy wielonienasycone diecie Japończyków. Pewien problem stanowi jednak tolerancja suplementu, powodującego u 4% zaburzenia żołądkowo-jelitowe, u 4 wzrost transaminaz wątrobowych oraz nadwyżkę powikłań skórnych i bólów kostno-mięśniowych. Bardzo interesujące wyniki przyniosły badania nad nowym lekiem wspomagającym rzucanie palenia tytoniu - warenikliną. Jest ona częściowym agonistą nikotynowego receptora cholinergicznego a4/32, wpływającego na ośrodkowe sygnały dopaminergiczne, którego zablokowanie zmniejsza fizyczne uzależnienie od nikotyny minimalizując przy tym objawy abstynencyjne. Jest to drugi testowany w krótkim okresie nowy mechanizm terapii ukierunkowanej na rzucanie nałogu palenia (po niedawno testowanym leku wpływającym na ośrodkowy układ endokanabinoidowy- rimonabancie). Lekokazałsię po 9-12-tygodniowym okresie leczenia wysoce skuteczny nie tylko w porównaniu z placebo, ale i z uznaną terapią bupropio-nem. Wydaje się, że przedłużona do 24 tygodni terapia może dawać jeszcze lepsze rezultaty. Badania prewencji wtórnej obejmowały długo oczekiwane wyniki tria I u FIELD: Fenofibrate Intenention and Event Lowering in Diabetes, PROactive: Proactive Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events - Subgroup Anafysis ofPatients with Type 2 Diabetes and Previous Myocardial Infarction oraz IDEAL - Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid lowering. FIELD jest największym z zakończonych badań dotyczących interwencji lipidowych u pacjentów z cukrzycą typu 2. Objęło ono 9795 pacjentów z stężeniami cholesterolu 116-251 mg/dl, stosunkiem cholesterolu całkowitego do HDL>4 lub stężeniem trójglicerydów>89 mg/dl, których przydzielano losowo do grupy placebo lub 200 mgfenofibratu dziennie. ?redni czas trwania cukrzycy wynosił 5 lat, a wiek pacjentów - 62 lata; 37% stanowiły kobiety. Efekty interwencji fenofibratem były wielopłaszczyznowe. Z jednej strony nie osiągnięto pierwotnego punktu końcowego (zgony wieńcowe i zawały - zmniejszenie ryzyka o 11%; p=0,16) - istotnemu zmniejszeniu ryzyka zawału (24%; p=O,Ol) towarzyszyła nieistotnie większa liczba zgonów w grupie fenofibratu. Poprawa przeżycia bez zawału serca okazała się jednak istotna statystycznie (19%; p=O,Ol) po uwzględnieniu różnic w częstości przyjmowania statyn w obu grupach - badanie nie było pod tym względem randomizowane. Zarazem wykazano w grupie fenofibratu istotne zmniejszenie ryzyka rewaskularyzacji wieńcowej, amputacji kończyn i konieczności laseroterapii siatkówki wskutek retinopatii - ta skuteczność w zakresie prewencji mikroangiopatii wzbudziła szczególne zainteresowanie wśród diabetologów. Wyniki FIELD nie są tak imponujące jak badania CARDS (atorwastatyna w cukrzycy) i trudno oczekiwać istotnej zmiany wytycznych, wskazują jednak celowość kontynuacji badań i potwierdzają dobrą tolerancję leku w długoterminowej terapii. Interpretację wyników FIELD utrudnia fakt, że do badania włączano pacjentów nieleczonych statynami; stan ten ulegał jednak zmianie w kolejnych latach, prowadząc do ich włączenia aż u 19% pacjentów w grupie placebo, przy 7% w grupie fenofibratu. Ten fakt może, przez większą ochronę grupy placebo, istotnie zaniżać korzyści stosowania agonisty PPAR-alfa. Kluczowe znaczenie dla ustalenia optymalnej terapii hipolipemizującej w cukrzycy mogą mieć wyniki badania ACCORD (Action to Control Cardiovascular Riskin Diabetes - porównanie w protokole 2x2 efektu intensywnej i standardowej kontroli glikemii oraz wyników leczenia simwastatyną - w monoterapii lub zfenofibratem) oczekiwane na rok 2009/2010. PROACIWE to badanie mające odpowiedzieć na pytanie czy leczenie cukrzycy typu 2 nowym doustnym lekiem hipoglikemizującym z grupy tiazolidynodionów, pioglitazonem, wiąże się z korzystnym wpływem na ryzyko krążeniowe. Prezentowano wyniki podgrupy pacjentów z przebytym zawałem serca (wyniki pełne przedstawiono we wrześniu na Kongresie Diabetologicznym). Pioglitazon, aktywator PPAR-y, spowodował 16-procentowe zmniejszenie ryzyka zgonu, zawału i udaru w całej populacji badania PROACTWE (publikacja "Lancet", 2005). Wśród 2245 pacjentów z przebytym zawałem, analogiczny punkt końcowy występował u leczonych pioglitazonem o 19% rzadziej, p=0,034. Stwierdzono istotne zmniejszenie częstości zawału - o 28%; p=0,045 i ostrych zespołów wieńcowych - o 37% (p=0,035). U 55% pacjentów stosowano leczenie statynami. Mimo zastrzeżeń dotyczących ryzyka niewydolności serca jako działania niepożądanego (wskutek retencji płynów, a nie kardiotoksyczności), wyniki PROACTWE wykazują, że włączenie pioglitazonu u 1000 pacjentów z cukrzycą typu 2 po zawale uchroni 22 osoby przed zawałem i 23 przed innymi typami ostrych zespołów wieńcowych w okresie 3 lat. IDEAL jest kolejnym badaniem porównującym tradycyjne agresywne protokoły stosowania statyn, w którym pacjentów z chorobą wieńcową (w liczbie 8888 - co stanowi dwukrotność populacji klasycznego badania 4S, średni wiek 62 lata) przydzielano do grupy simwastatyny - SIM 20 mg lub atorwastatyny - ATO 80 mg na dobę. Okres obserwacji - 4,8 lat (pierwotnie planowano 5,5 roku) ukończyło 95% pacjentów z grupy SIM i 89% z grupy ATO. Leczenie obniżyło LDL-cholesterol po roku o 33% (do 104 mg/dl, SIM) i 47% (do 81 mg/dl, ATO). Pierwotny punkt końcowy obejmujący zgon wieńcowy, zawał i zatrzymanie krążenia, wystąpił 11% rzadziej w grupie ATO, z istotnym zmniejszeniem ryzyka niezakończonego zgonem zawału serca w grupie ATO (17%; p=0,02). Istotne korzyści notowano również w drugorzę-dowych punktach końcowych, m.in. 23-procentowym zmniejszeniu ryzyka rewaskularyzacji i 26-procentowym zmniejszeniu ryzyka incydentów krążeniowych ogółem. Badanie IDEAL potwierdza rosnące korzyści sercowo-naczyniowe wynikające z agresywniejszej statynoterapii; oczywiste staje się pytanie o tolerancję takiego leczenia. W grupie ATO częstość zdarzeń niepożądanych była wyższa, lecz nie dotyczyło to poważnych komplikacji typu rabdomiolizy lub istotnej hepatopatii. Częstość odstawiania leku była jednak dwukrotnie wyższa (9,6%) w grupie ATO - głównie z powodu nadwyżki dolegliwości pokarmowych i mialgii. Dla piszącego te słowa badanie IDEAL potwierdza, że wysokie dawki atorwastatyny są bezpieczne w przypadku pacjentów z istotnymi zaburzeniami lipidowymi, wymagającymi osiągnięcia zalecanych w populacjach podwyższonego ryzyka stężeń LDL poniżej 70 mg%. Wyniki powyższych badań zyskują jeszcze na istotności, gdy spojrzymy przez pryzmat negatywnych wyników triali poświęconych próbom optymalizacji zaawansowanych technik leczenia - prób przedłużenia żywotności chirurgicznych pomostów żylnych (PREVENTIV: Edifoligide forthe Prevention ofVein Graft Failure in Patients Undergoing Coronary Artery Bypass Surgery - poprzez stosowanie edifoligidu, hamującego czynniki transkrypcyjne E2F odpowiedzialne za inicjację procesu miażdżycowego) czy nowych metod hamowania postępu miażdżycy (ACTWATE: ACAT Intra Vascular Atherosclerosis Treatment Evaluation). To ostatnie badanie nie potwierdziło skuteczności (ocenianej wewnątrzwieńcową ultrasonografią blaszek miażdżycowych) stosowania paktimibu, doustnego leku hamującego enzym acyl-CoA: cholesterol-O-acyltransferazę (ACAT), odpowiedzialny m.in. za powstawanie komórek piankowatych. Lek w istocie nasilał tempo progresji miażdżycy, być może wskutek blokowania zwrotnego transportu cholesterolu z tkanek do frakcji HDL. Ważny i bogaty nurt badań dotyczył postępowania w niewydolności serca. Dotyczyło to m.in. dziedziny ubogiej w badania Evidence Based Medicine - leczenia ostrej niewydolności serca. Zaprezentowane wyniki badania SURVIVE (Suravay of Patients with Acute Heart Failure in Need of lntravenous Inotropic Support) i REVIVEII [Randomized Multicenter Evaluation of lntravenous Levosimendan Efficacy), dotyczące lewosimendanu, dożylnie stosowanego leku inotropowego (uczulającego miofilamenty na jony wapnia) oraz wazodylatacyjnego (poprzez aktywację kanałów potasowych), wykazały jego użyteczność zbliżoną do do-butaminy; lek stosowano u pacjentów z zaostrzeniem niewydolności serca bez wstrząsu. REVIVE II wykazało wyższą skuteczność lewosimendanu podawanego przez pierwsze 24 godziny ostrej fazy choroby - ocenianą jako rzadsze, niż u pacjentów leczonych dobutaminą - osiąganie niekorzystnego złożonego punktu klinicznego w 5 dniu terapii i skrócenie hospitalizacji o średnio 2 dni. Najczęstsze działanie niepożądane nowego leku stanowiła hipotonia tętnicza oraz arytmogenność, z niepokojącym trendem wzrostu śmiertelności po 180 dniach. SURVIVE, badanie na grupie 1327 chorych z ostrą niewydolnością serca, nie potwierdziło jednak przewagi jeżeli idzie o półroczne przeżycie pacjentów po ostrym incydencie - nie wykazano ambitnie zakładanego 25-procentowego zmniejszenia śmiertelności, chociaż liczba zgonów była niższa niż w ramieniu dobutaminowym. Jednak wyniki SURVIVE analizowane łącznie z podobnymi wcześniejszymi badaniami LIDO i CASINO, sugerują istotne statystycznie zmniejszenie śmiertelności u leczonych lewosimendanem w stosunku do dobutaminy (p=0,032). Lek pozwala szybciej wyrównać niestabilnych pacjentów, co potwierdziły również w ww. badaniach oznaczenia peptydów natriuretycznych. Częstym towarzyszem niewydolności serca jest migotanie przedsionków - w badaniu ACTIVE W (/Wria/Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events) testowano hipotezę, że klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym może stanowić w tej grupie chorych (N=6706) skuteczną i łatwiejszą w stosowaniu alternatywę dla doustnych antykoagulantów w prewencji zatorowości. Niestety nie udało się wykazać równoważności nowej terapii - wykazano 45-procentową nadwyżkę niepożądanych zdarzeń przy identycznym ryzyku krwawień. Zaobserwowano jednak, że w podgrupie pacjentów o gorszej współpracy i labilnej kontroli wskaźnika INR (poniżej 2/3 oznaczeń w pożądanym zakresie), klopidogrel (75 mg) z kwasem acetylosalicylowym (75-100 mg) mogą stanowić skuteczną alternatywę dla leczenia tradycyjnego. Aż dwa badania przedstawiane w sesjach Late Breaking Trials dotyczyły zagadnienia regeneracji miokardium poprzez podawanie komórek macierzystych szpiku w tydzień po ostrym zawale serca, przynosząc sprzeczne wyniki. Norweskie badanie ASTAMI: Autologous Mononuclear Bone Marrow Cells in Acute An-terior Wall Myocardial Infarction nie wykazało żadnej korzyści w zakresie poprawy funkcji lewej komory wgrupie 100 pacjentów z zawałem przedniej ściany lewej komory poddanych do-wieńcowemu wstrzyknięciu autologicznych komórek multipotencjalnych szpiku kostnego. Kryterium rozmiaru zawału stanowiła hipokineza co najmniej 3 segmentów lewej komory, a czas od początku bólu wynosił 2-12 godzin. Bardzo podobne niemieckie badanie REPAIR-AMI: Reinfusion of Enriched Pro-genitor Cells and Infarct Remodeling in Acute Myocardial Infarction pozwoliłojednakstwierdzić istotne korzyści. W grupie 204 pacjentów stwierdzono w półrocznym okresie obserwacji istotną poprawę frakcji wyrzutowej z 48 do 54% (w grupie placebo -z 47 do 50%). Istotne znaczenie dla korzystnego wyniku terapii miało opóźnione do 6-7 dnia od zawału przeprowadzenie zabiegu oraz dobór pacjentów z rozleglejszą strefą zawału (wyjściowa frakcja w chwili angioplastyki nieprzekraczająca 45%; korzyść obserwowana u pacjentów z EF<48%). Ogólne wrażenie niżej podpisanego uczestnika sesji Late Breaking Trials na 55 Sesjach Naukowych AHA można ująć jako obserwację, że coraz trudniej o rzeczywisty przełom w terapii kardiologicznej, natomiast nadal niewykorzystane rezerwy tkwią w optymalizacji zdrowego stylu życia - właściwej diety, abstynencji tytoniowej czy właściwego poziomu aktywności fizycznej.