Wydawnictwo medyczne Cornetis

Wydawnictwo medyczne

+48 71/ 792 80 77 sekretariat@cornetis.pl

Oferta dla wydawnictw - SYSTEM CORPRESS

Artykuły medyczne

Tytuł: Nowe badania kliniczne: AHA 2007. Sprawozdanie z Sesji Naukowej American HeartAssociation. Orlando, 4-7.11.2007 r.

Autor:
Jarosław D. Kasprzak
Typ:
type 5
Język:
PL
Czasopismo:
Polski Przegląd Kardiologiczny
Rok:
2007
Tom:
9
Numer:
6
Strona początkowa:
458
Strona końcowa:
460
ISSN:
1507-5540
Słowa kluczowe:
sprawozdanie
Czytaj

Tegoroczne Sesje Naukowe American Heart Association, które odbyły się w dniach 4-7.11.2007 r. w Orlando, stanowiły miejsce prezentacji serii ważnych wieloośrodkowych badań, których wyniki bezpośrednio wpływają na naszą codzienną praktykę. Prezentacje, tradycyjnie zgrupowane w sesjach La-te Breaking Clinical Trials, choć często prezentujące wyniki negatywne (ten trend nasila się w ostatnich latach w dużych badaniach klinicznych, świadcząc o coraz większych trudnościach towarzyszących próbom opracowania innowacyjnych terapii), rozstrzygały istotne pytania, budzące wątpliwości w typowych sytuacjach spotykanych w kardiologii klinicznej, związanych m.in. z niewydolnością serca, ryzykiem arytmicznym czy chorobą niedokrwienną serca. Autorzy kolejnego z serii badań TIMI,TRIT0N-TIMI-38, porównywali skuteczność terapii przeciwpłytkowej dwoma różnymi lekami z grupy tienopirydyn w populacji 13 608 pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (w tym 1/3 po zawale z uniesieniem odcinka ST - STelevation myocardial infarction - STEMI). Standardowej dawce klopidogrelu (nasycanie 300 mg i kontynuacja 75 mg/doba) przeciwstawiono analogicznie 60 mg i 10 mg nowego leku - prasugrelu, charakteryzującego się szybszym osiąganiem efektu terapeutycznego i silniejszym działaniem przy opisanym dawkowaniu. Prasugrel w badaniu TRITON pozwolił zmniejszyć ryzyko zgonu/zawału/udaru (pierwotny punkt końcowy badania) z 12,1 do 9,9% (o 19%). ?miertelność całkowita nie różniła się jednak między grupami, co wynikało z nadwyżki krwawień w agresywniej leczonej prasugrelem grupie; dotyczyła ona również krwawień poważnych i śmiertelnych. Korzyść kliniczna netto (z uwzględnieniem krwawień) wskazuje jednak nadal na 13-procentowe zmniejszenie powikłań w grupie leczonej nowym lekiem. Zdecydowanie gorsze wyniki przyniosła nowa terapia u pacjentów po przebytym udarze lub przejściowym niedokrwieniu mózgu {transientischemic at-tack - TIA) (54-procentowa nadwyżka powikłań), a w podgrupie pacjentów po 75 roku życia i o masie ciała poniżej 60 kg może istnieć potrzeba doboru niższych dawek podtrzymujących. Kontrowersje dotyczą też faktu, że nasycająca dawka klopidogrelu (300 mg) mogła być zbyt niska, eksponując przez to wczesne korzyści w grupie prasugrelu; leki podawano w badaniu po angiografii, co zaowocowało przewagą prasugrelu w początkowej fazie badania, gdy stężenie aktywnych metabolitów klopidogrelu byłosubterapeutyczne. Pomimo tych zastrzeżeń, prezenter badania, dr ElliottAntman (Harvard University, USA) wyraził przekonanie, że przedstawione wyniki upoważniają do uznania prasugrelu za użyteczny lek, nadający się do natych- miastowego wdrożenia do obecnej praktyki klinicznej. Na perspektywy nowego leku rzucają jednak cień dane dotyczące zawieszenia rekrutacji w 2 małych badaniach nad farmakokine-tyką leku, ukierunkowanych na optymalizację dawkowania. Dalszy postęp wiedzy o przewlekłej terapii przeciwpłytkowej oczekiwany jest po badaniach TRILOGYACS (analogiczne do TRITON, lecz uwzględniający zróżnicowane dawkowanie w pewnych podgrupach pacjentów) i CURRENT(grupa 14000 pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi leczonych odpowiednio zwiększoną dawką 600 mg/150 mg przez tydzień / 75 mg na dobę w kontynuacji leczenia). Dwa znaczące badania (EVA-AMI i BRIEF-PCI) pozwalają przypuszczać, że eptifibatid może skutecznie konkurować z droższym antagonistą Gpllb/lla - abciximabem. Badanie EVA-AMI oceniało tempo normalizacji odcinka ST w ciągu pierwszej godziny po pierwotnej angioplastyce (percutaneous coro-nary intervention - PCI) wykonanej u 400 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym z uniesieniem odcinka ST. Zarówno wymieniony punkt końcowy, jak i różnorakie aspekty skuteczności klinicznej obu leków, nie różniły się. Eptifibatid stosowano w formie standardowego podwójnego bolusa kontynuowanego 24-godzinnym wlewem iv, natomiast abciximab - jako bo-lus plus 12-godzinny wlew. Leczenie eptifibatidem pozwoliło uzyskać mniejszy odsetek pacjentów bez normalizacji ST po 1 godzinie - 5,4% vs 14,7%; p=0,021. ?miertelność wewnątrz-szpitalna (3,5%) i inne wskaźniki skuteczności klinicznej nie różniły się pomiędzy grupami. Wynik ten wskazuje na równoważność terapeutyczną i kwestionuje zasadność wyższej klasy wskazań (Na) dla abciximabu niż dla drobnocząsteczkowych inhibitorów Gpllb/lla (MB). Warto przypomnieć, że orientacyjna proporcja kosztów terapii eptifibatidem, biwalirudyną i abcixi-mabem wyraża się jak 1:2:5. Z kolei w badaniu BRIEF-PCI wykazano, iż skrócenie z 18 do 2 godzin dożylnego wlewu eptifibatidu po niepowikłanej PCI nie pogarsza wyników zabiegu. Badanie to dotyczyło grupy 624 pacjentów (ze stabilną dławicą, ostrym zespołem wieńcowym lub po pierwszych dwóch dobach od rozpoznania zawału serca z uniesieniem odcinka ST - STEMI) i oceniało enzymatyczne markery martwicy miokardium po 24 godzinach. Stwierdzono ich wzrost u 30,1% pacjentów leczonych skróconym wlewem vs 28,3% w grupie wlewu 18-godzinnego (p<0,012 dla równoważności). Nie obserwowano również różnic w 30-dniowej częstości zawału serca. Badanie dotyczy szacunkowo 2/3 populacji pacjentów, u których wynik PCI jest optymalny, a wyraźną korzyścią jest zmniejszenie ryzyka krwotocznego z 4,2 do 1% (p=0,02). W przeciwieństwie do PCI w ostrej fazie zawału, opóźnione udrożnienie tętnicy pozawałowej u stabilnych pacjentów nie wydaje się przynosić w świetle wyników badania OAT korzyści. Zaprezentowana na AHA 2007 analiza farmakoekonomiczna wsparła te wyniki wskazując, że u 65% pacjentów strategia farmakoterapii jest korzystniejsza. Znane od kilku miesięcy i szeroko komentowane badanie COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Ag-gressiveDrugEvaluation), wskazujące na dobre wyniki intensywnej farmakoterapii choroby wieńcowej w porównaniu do PCI, doczekało się prezentacji subanalizy scyntygraficznej. Uzyskane rezultaty wskazują, że PCI skuteczniej zmniejsza rozległość niedokrwionego obszaru miokardium, która z kolei jest skorelowana z rokowaniem pacjenta. Ważną obserwację stanowi powiązanie wykrywanego nieinwazyjnie (scyntygraficznie) obszaru niedokrwionego miokardium po leczeniu z rokowaniem -pacjenci ze zmniejszeniem obszaru niedokrwienia poniżej 5% miokardium mieli ponad dwukrotnie niższe ryzyko zgonu lub zawału serca (p=O,O37). Obserwowana w badaniu częstość zgonu lub zawałów wynosiła 0% przy braku resztkowego niedokrwienia i odpowiednio 15,6%, 22,3% i 39,3% przy niedokrwieniu do 4,9%, 5-9,9% i powyżej 10% miokardium - istotna statystycznie różnica dla 2 ostatnich kategorii (>5%). W Orlando zaprezentowano również bardzo oczekiwane wyniki trialu CORONA [Controlled Roswastatinin Multinational Trlalln Heart Failure). Badanie, prowadzone także w wielu polskich ośrodkach, przyniosło wynik negatywny. Testowana hipoteza badawcza miała dostarczyć odpowiedzi, czy statyny powinny stanowić element terapii niewydolności serca na tle niedokrwiennym, co postulowano m.in. na podstawie obserwowanego zmniejszenia częstości hospitalizacji związanych z zaostrzeniem niewydolności serca. Pacjentów przydzielono do grupy placebo(n=2497) lub leczonej rosuwastatyną 10 mg/doba (ekwiwalent ok. 20 mg atorwastatyny) - n=2514. Populacja badania liczyła ogółem 5011 pacjentów w klasie II NYHA z frakcją wyrzutową (ejection fraction - EF) <35% lu b EF <40% przy klasie czynnościowej III/IV, przy średnim wieku 73 lata (ponad 40% po 75 roku życia); czas obserwacji wyniósł 33 miesiące. Pierwotny punkt końcowy (zgon/zawał/udar) wystąpił u 27,5% pacjentów leczonych aktywnie vs 29,3% grupy place-bo (p=0,12), przy niewielkim zmniejszeniu ryzyka wystąpienia zawału lub udaru (9% vs 10,6%; p=O,O5). Wydaje się, że w tej populacji za zgony odpowiedzialne są raczej pierwotne powikłania elektrofizjologiczne niż destabilizacja blaszki miażdżycowej i ostre zespoły wieńcowe. Potwierdza to lepszy efekt rosuwastatyny u pacjentów młodszych, w klasie II wg NYHA i w lepszym stanie ogólnym. Inny dostrzeżony korzystny efekt leku to zmniejszenie ryzyka hospitalizacji (ogółem z 4074 do 3694; p=O,OO7) - głównie wskutek zaostrzenia niewydolności serca lub innych przyczyn sercowo-naczyniowych. Godny uwagi jest fakt, że u większości pacjentów rosuwastatyną w dawce 10 mg nie zdołała sprowadzić wartości stężeń białka C-reaktywnego (C-reactive protein - CRP) do strefy niskiego ryzyka. Nieoczekiwanych emocji dostarczyła prezentacja wyników diagnostycznego trialu Core64, dotyczącego intensywnie promowanej techniki angiografii wieńcowej z użyciem 64-rzędowego skanera tomografii komputerowej (computed tomography - CT). To dość pozytywne badanie, wskazujące na możliwość reprodukcji wyniku koronarografii techniką CT na poziomie 85-90%, dało asumpt do dyskusji o metodyce triali diagnostycznych. Przeprowadzenie Core64 w populacji pacjentów już zakwalifikowanych do koronarografii nasuwa poważne wątpliwości metodyczne i ogranicza przydatność testu, którego prawdziwa użyteczność powinna polegać na możliwości pominięcia koronarografii u konkretnego pacjenta. W niezwykle emocjonalnym wystąpieniu komentatora badania, Michael Lauer {National Institute ofHeath) wskazał jednak na zagrożenia związane z nadmiernym wykorzystywaniem jako metody przesiewowej technik opartych o promieniowanie jonizujące, co wywoła nadwyżkę jatrogennych nowotworów w ujęciu populacyjnym. Jako przykłady rzetelnej weryfikacji strategii diagnostycznej przywołano ocenę wartości mammografii czy badań ultradźwiękowych aorty pod kątem rozpoznawania tętniaków. Finał tego nietypowego komentarza stanowiło... wezwanie do moratorium dla diagnostycznego wykorzystania tej technologii i czasie wykazania obiektywnych korzyści zdrowotnych z niej płynących! Rozczarowujące wyniki przyniosło także badanie Cardiac Resynchronization Therapy in Patients with Heart Failure and Narrow QRS (RethinOJ, dotyczące korzyści z leczenia resynchronizującego pacjentów z niewydolnością serca i nieposzerzonym zespołem QRS (poniżej 130 ms) na podstawie identyfikacji asynchronii mechanicznej metodami echokardiograficznymi. Czas zespołu QRS był krytykowany jako niedoskonałe kryterium identyfikacji pacjentów odnoszących korzyści z im-plantacji układu resynchronizującego lewą komorę. Włączenie do badania wymagało potwierdzenia asynchronii mechanicznej w echokardiogramie (metodą M-mode lub tkankowego do-plera). Zbadano 172 pacjentów w II klasie NYHA, z EF <35% i czasem QRS <130 ms, w większości leczonej farmakologicznie zgodnie ze standardami. Kontrola po 6 miesiącach nie wykazała zmian na korzyść w zakresie wzrostu zużycia tlenu w teście spiroergometrycznym, w porównaniu do grupy kontrolnej z wyłączoną stymulacją. Nie wykazano też przewagi w zakresie wskaźników jakości życia, echokardiogramu czy 6-minutowego testu marszu. Jedyna zaobserwowana różnica dotyczyła poprawy o 1 klasę NYHA lub więcej, która wystąpiła u 54% gru py CRT (ang. cardiac resynchronization therapy) i 29% grupy kontrolnej (p=0,006). Obserwowano też korzyść w predefiniowanej podgrupie z czasem QRS 120-129 ms (akceptowanym przez obecne wytyczne) w zakresie poprawy zużycia tlenu (lecz nie wskaźników jakości życia). W kolejnej prezentacji (badanie MASTERI), dotyczącej kwalifikacji do zabiegów implantacji automatycznego kardiowertera-defibrylatora (implant able cardioverter-defibrillator - ICD), wbrew oczekiwaniom wykazano, że populacja pacjentów wykazująca patologiczny alternans mikrowoltowy załamka T(m/cro-volt T-wave alternans - MTWA) nie cechuje się częstszym wykorzystaniem urządzenia (a zatem częstszymi incydentami arytmii)od grupy z prawidłowym MTWA skutecznością. Poddaje to w wątpliwość dane mówiące, że MTWA może być użytecznym wskaźnikiem stratyfikacji ryzyka ułatwiającym identyfikację pacjentów bardziej zagrożonych zgonem arytmicznym. Wyładowania ICD nie stanowią idealnego punktu końcowego, chociaż w badaniu MASTER zachowano bardzo konserwatywny program ICD ukierunkowany na potencjalnie najgroźniejsze incydenty tachyarytmiczne. Co interesujące, MTWA okazał się skutecznie prognozować śmiertelność ogólną w grupie badanej. W chwili obecnej dysponujemy 5 badaniami z ostatniego roku - 3 z nich wspierają, a 2 negują użyteczność MTWA dla predykcji groźnych arytmii; wydaje się że metodyka oparta na zliczaniu wyładowań zmniejsza siłę predykcyjną MTWA. Problem optymalizacji wskazań do ICD na podstawie lepszej oceny indywidualnego ryzyka arytmicznego pozostaje otwarty. Kolejne badanie, AF/CHF, dotyczyło niezwykle istotnego problemu leczenia migotania przedsionków u chorych z niewydolnością serca. Współistnienie tej arytmii dotyczy około 40% z niewydolnością. Prospektywne otwarte badanie AF/CHF objęło 1376 pacjentów z EF <35% i klasą NYHA II-IV (lub w klasie I z EF <25% lub uprzednią hospitalizacją z powodu niewydolności serca). Wymagane było uprzednie zaistnienie incydentu migotania przedsionków (2/3 leczonych miało przetrwałe migotanie). Minimalna obserwacja wynosiła 2 lata. Grupę kontroli rytmu po kardiowersji leczono amiodaronem, a następnie sotalolem lub dofetilidem. Kontrola częstości pracy serca bazowała na beta-adrenolitykach i digoksynie, z dopuszczalną strategią ablacji węzła przedsionkowo-komorowego i stałej stymulacji. Wynik badania uzasadnia możliwość wyboru obydwu strategii także w populacji pacjentów z niewydolnością serca. Uzasadnia ją podobnie częste w obu grupach występowanie punktu końcowego badania, jaki stanowiła śmiertelność sercowo-naczyniowa (26,7% przy kontroli rytmu, 25,2% przy kontroli częstości), a także liczne cząstkowe punkty końcowe obejmujące m.in. koszty i jakość życia. Próby kontroli rytmu prowadziły do częstszych hospitalizacji i kardiowersji. Zmiany strategii były częstsze w kierunku rezygnacji z kontroli rytmu (21%, przy 10% w odwrotnym kierunku). Mniej doniesień z „gorącej linii" dotyczyło w tym roku prewencji. Szczegółowa analiza zakończonych niepowodzeniem badań nad torcetrapibem zapaliła iskierkę nadziei dla koncepcji inhibicji CETP (ang. cholesteryl ester transfer protein) jako drogi podwyższania cholesterolu HDL. Wydaje się bowiem, że problem nie leżał w dysfunkcjonalności uzyskiwanej farmakologicznie frakcji HDL, lecz we właściwościach cząsteczki leku, która stymulowała wydzielanie aldosteronu i prawdopodobnie kortyzolu, podwyższając ciśnienie tętnicze (o 5,4 mmHg). Badanie ILLUMINATE włączyło 15 067 pacjentów wysokiego ryzyka krążeniowego do leczenia atorwastatyną lub atorwastatyną z torcetrapibem. Terapia łączona pozwoliła uzyskać po roku wzrost cholesterolu HDL o 72,1% przy spadku LDL o 24,9%, okupiony jednak nadwyżką powikłań o 25% i 58-procentowym wzrostem śmiertelności! Pacjenci z najwyższymi stężeniami cholesterolu-HDL wykazywali jednak najmniejsze ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych. Nadwyżka zgonów zależała głównie od udarów, infekcji i nowotworów (przy braku zwiększenia częstości tych 2 ostatnich grup schorzeń, co sugeruje raczej uwrażliwienie pacjentów leczonych torcetrapibem na ich przebieg i powikłania). Czy na nadciśnienie będziemy mogli się zaszczepić? Prezentacje grupy z Lozanny dotyczące szczepionki przeciwko angiotensynie II wskazują, że być może tak! Biorąc pod uwagę fakt, że pacjenci właściwie kontrolowani przez farmakoterapię stanowią znakomitą mniejszość, ten sposób prewencji wydaje się bardzo atrakcyjny. Wcześniejsze doświadczenia (Brown M.J., Cambridge) ze szczepionką przeciwko angiotensynie I wykazały możliwość obniżenia stężeń aldosteronu jednak bez wpływu hipotensyjne-go. Grupa szwajcarska wybrała za cel angiotensynę II i wydaje się, na podstawie badania II fazy ze szczepionką CYT006-AngQb (72 pacjentów, roczna obserwacja), że jest to podejście skuteczne. Szczepionka była dobrze tolerowana i pozwoliła uzyskać skuteczną immunizację z czasem półtrwania 4 miesiące. Wywołała ona redukcję ciśnienia tętniczego o 5,6/2,8 mmHg ze szczególnie korzystnym efektem w godzinach porannych (5-8 rano) - obniżenie ciśnienia o 25/13 mmHg w 14 tygodniu. Wśród nowości AHA 2007 nie można pominąć powiewu przyszłości, jaki stanowi praktyczna implementacja badań genetycznych w kardiologii. Na wystawie kongresowej islandzka firma DeCODE Genetics zachęcała uczestników do nieodpłatnego testu genetycznego zwiększonej podatności na migotanie przedsionków, cukrzycę lub ostre zespoły wieńcowe z uniesieniem odcinka ST. Badanie, kosztujące w US 200-300 dolarów, budziło spore zainteresowanie uczestników. Wraz z ofertą kalifornijskiej firmy Celera, promującej nowy wskaźnik ryzyka (genetic ńskscore - GRS) wymieniona oferta diagnostyczna umożliwia zindywidualizowane podejście do prewencji. Skala GRS ocenia 5 polimorfizmów nukleotydowych umożliwiając identyfikację grupy zwiększonego o 57% ryzyka wieńcowego; test jest wydajniejszy u rasy białej (podobnie jak test 9p21 oferowany przez DeCODE). Diagnostyka genetyczna czy szczepionka na nadciśnienie (immunizująca na angiotensynę II) to najbardziej chyba spektakularne przejawy przemian, jakie dokonują się w kardiologii XXI wieku. A najciekawsze prawdopodobnie i tak jeszcze zapewne przed nami - kolejne sensacje być może już na kolejnych sesjach AHA w Nowym Orleanie!